脑膜瘤nf2基因突变会复发么？

　　脑膜瘤是NF2二位常见的肿瘤，发生率约为50％，常为多发病变。发生脑膜瘤的NF2患者的发病年龄小于散发性脑膜瘤患者，且前者肿瘤常具有更高的增殖活性。颅内多发脑膜瘤是影响NF2患者生存期的重要因素，伴有颅内多发脑膜瘤的NF2患者的生存期明显缩短。合并脑膜瘤的NF2患者其相对病死率为不合并脑膜瘤患者的2.5倍。

 

　　NF2脑膜瘤的症状与其大小和位置相关。其常见于大脑凸面(37.3％)、矢状窦和大脑镰旁(29.7％)以及颅底(27.1％)。NF2脑膜瘤的平均生长速率约为(0.5±1.1)cm3／年，长期随访(平均110个月)结果表明，66％的肿瘤随访期内无明显生长，仅7.3％的肿瘤(28％的患者)相对年生长率超过20％。发病年龄较小、肿瘤体大和肿瘤数目较多者的脑膜瘤生长较快。NF2脑膜瘤可呈跳跃性生长，需要长期的影像学随访观察。手术是NF2脑膜瘤的主要治疗方法。一般来说，对无症状、随访期无明显生长的NF2脑膜瘤，可采取随访观察策略，即每年行薄层头颅增强MRI检查1次，并测量肿瘤的体积，监测其进展。对于有症状和生长较快的NF2脑膜瘤，建议及时采取治疗措施，以免其造成严重的神经功能障碍。对于多发脑膜瘤引起相同症状者，如可能，应争取手术一次全切除肿瘤。

 

　　多发脑膜瘤患者大多存在NF2病家族遗传史，散发的多发脑膜瘤患者常在童年时经历过电离辐射治疗或激素治疗。多发脑膜瘤位置多发于大脑凸面，数目在2-10个不等，体小，生长速度相对较慢，女性倾向高于单发脑膜瘤。多发脑膜瘤组织学分型多良性，可手术切除，其预后较好，死亡率仅约3.4%，复发率与单发脑膜瘤无明显统计学差异。多发脑膜瘤的发病机制尚不明确，其主要的起源假说有两种，一些研究表明多发脑膜瘤的肿瘤是各自独自散发的，因为在同一患者的不同脑膜瘤结节中，检测到的脑膜瘤组织学类型和细胞遗传学分析结果各不相同；另外一些研究认为，多发脑膜瘤是由单个脑膜瘤的细胞通过蛛网膜下腔的脑脊液传播到脑膜的不同位置形成的，因为大部分的多发脑膜瘤分布在大脑凸面，且同一患者的脑膜瘤多出现在同一侧大脑半球，另有文献报道的不同脑膜瘤结节的分子基因分析以及常规NF2基因突变检测结果也都支持该假说。这两种假说可以解释不同的多发脑膜瘤案例，并都有相应的理论支持，多发脑膜瘤具体的发病机制还需要进一步的分子遗传学研究来证实。

 

　　目前WHO组织学分级依然是脑膜瘤诊断和治疗的金标准，然而近年来随着脑膜瘤的基因组学和表观遗传学的迅速发展，脑膜瘤致病的分子机制正逐步被阐述，目前已经证实单发脑膜瘤的发生与NF2、TRAF7、KLF4、AKT1、SMO和PORR2A等基因的缺失或突变相关，根据脑膜瘤的基因标志来分型更有利于其临床治疗，比如Sahm,et al.发现将脑膜瘤分为6个DNA甲基化基团组，可以更精确地描述肿瘤的临床特征。但是由于多发脑膜瘤的分子致病机制尚不清楚，目前还是以WHO分型为金标准。在WHO组织学分级上，多发脑膜瘤的占比与单发脑膜瘤无明显统计学差异，都是以WHO I级为主，亚型以脑膜上皮型居多，其中同一多发脑膜瘤患者可有不同级别的脑膜瘤，而且同级别脑膜瘤中组织学亚型也可不同。在美国2012-2016年报导的脑膜瘤案例中，WHO I级占80.5%，WHO II级占17.7%，WHO III级占1.7%；而在Tsermoulas,et al.[4]的研究中，多发脑膜瘤的WHO分型占比分别为WHO I级78.2%，WHO II级18.4%，WHO III级3.4%，其中20%的患者有不同级别的脑膜瘤。近年来有关多发脑膜瘤的研究较少，而其发病率却有逐年提升的趋势，阐述其分子致病机制成为刻不容缓的问题。

 

　　NF2基因是经典抑癌基因，定位于22号染色体，包含17个外显子，其编码的merlin蛋白具有肿瘤控制作用。NF2基因的功能丧失性（LOF）突变是多发脑膜瘤较常见的危险因素，占比可达83%。NF2基因突变的多发脑膜瘤可按其发病方式分为家族遗传病相关性和散发性。

 

　　II型神经纤维瘤病（NF2病）是常染色体显性遗传的家族遗传病，典型临床表现为双侧前庭神经鞘瘤。多发脑膜瘤常出现在NF2家族遗传病患者中，以NF2综合征的临床表现之一被发现。在芬兰的一个流行病学研究中，约20%的多发性脑膜瘤患者有NF2家族遗传病病史；但该结果可能低于实际值，因为该研究中NF2病的预计出生率为1/87410，而英国一个更大样本量的研究显示，NF2病的预计出生率为1/33000-40000。在NF2病中，90%以上可以检测到胚系NF2基因突变，该突变也导致将近50%的NF2病患者有脑膜瘤表现。NF2家族遗传病发生脑膜瘤的风险与NF2基因突变的类型和位置相关，截短性突变比非截短性突变发生的风险大，5’端基因突变比3’端基因突变发生的风险大；非NF2病相关的家族多发脑膜瘤病较为少见，一般患者肿瘤和外周血中检测不到NF2基因突变，但其家属也需要测定基因图谱以评估患病风险。

 

　　在散发性多发脑膜瘤中，也常会出现NF2基因突变，统计表明约2/3的散发性脑膜瘤存在NF2基因的体细胞双等位基因失活。在不同类型的散发脑膜瘤中，NF2基因突变发生的频率也不同，纤维母细胞性脑膜瘤和过渡型脑膜瘤中NF2基因突变频率分别为70%和83%，而上皮型脑膜瘤中NF2基因突变频率仅为25%，大多NF2病相关性多发脑膜瘤也表现为纤维母细胞型和过渡型。有文献报道，在NF2突变的脑膜瘤中常常会检测到18号染色体上的DAL-1（EPB41L3）基因缺失或突变，该突变使DAL-1基因表达下调，DAL-1蛋白功能缺失。但是在小鼠实验中，DAL-1基因缺失并不会影响细胞的增殖和生长，也不会增加肿瘤患病风险。DAL-1蛋白经常和merlin蛋白合并缺失，目前认为DAL-1基因突变可能是NF2基因突变的伴随效应。