术后谵妄？研究发现术后海马突触可塑性和认知功能受损与胆碱能输入和星形胶质细胞功能有关-INC国际神经外科医生集团

　　引言：70岁男性心衰急诊入院后，又突发呼吸困难，端坐呼吸，咳粉红色泡沫痰，后出现意识丧失，转入CCU。经CCU积极治疗后，患者自主呼吸意识恢复，突然血压下降，再次突发胸闷伴有大汗。于是紧急实施了心脏介入手术。术后患者症状明显缓解，然术后2天，，患者在凌晨惊醒，突发谵妄，自行拔除身上所有仪器，拒绝配合一切治疗！还出现暴力行为，多次咬伤值班医生，并且攻击护士和护工，彻夜劝说无果。

　　为何患者术后会突然出现谵妄？

　　是否可以通过一些预防手段来减低或者避免术后谵妄的发生？

　　谵妄是一种急性发作且病程短暂的脑功能障碍，其特点是注意力障碍、意识水平紊乱和认知功能改变，并有明显的波动性。术后谵妄(Postoperative delirium，POD)是指患者在经历外科手术后1周内出现的谵妄，其发生具有明显的时间特点，主要发生在术后2-5天。由于在接受大手术或有精神问题的患者中，POD的发病率可达50%-70%，因此它是一个非常受关注的课题。POD是长期认知障碍的危险因素。由于谵妄患者多表现为嗜睡、沉默不语等的“低活动型”症状，常为临床忽视。在ICU中约35%的谵妄患者被漏诊或误诊，多数患者没潜在有得到足够的重视与相应的处理或治疗。但术后谵妄的发生伴随患者预后不良。由于其机制未明确，到目前为止没有有效的干预和治疗手段。

　　为什么会发生术后谵妄？

　　POD的作用机制尚未阐明。越来越多的证据表明，神经炎症与POD有关。外周炎症导致血脑屏障的结构和功能损伤，炎症细胞和介质通过其转运到中枢神经系统，激活小胶质细胞和星形胶质细胞。星形胶质细胞是众所周知的形成突触和调节突触传输和可塑性。在这方面，星形胶质细胞可能是导致POD突触可塑性急性变化的原因。然而，星形胶质细胞在POD中的病理生理机制尚不清楚。此外，也不清楚活化的星形胶质细胞是否会影响突触可塑性并有助于POD的发病机制。

　　胆碱能系统在学习记忆过程中起着重要作用，对海马回路和记忆形成有很大的影响。最近的研究表明，患有POD的心脏手术和非心脏手术患者表现出较低水平的乙酰胆碱酯酶。之前的研究显示，随着加兰他敏提高乙酰胆碱浓度，海马胆碱能活性受损，从而逆转了胫骨骨折小鼠的认知功能障碍。海马星形胶质细胞同时表达烟碱和毒蕈碱胆碱能受体，并随着钙离子浓度的增加对局部释放的乙酰胆碱作出反应。这些过程可能有助于胆碱能调节突触传递以及学习和记忆。这些增加了星形胶质细胞和胆碱能输入之间的相互作用可能参与外周手术后早期认知功能障碍的可能性。

　　什么是海马突触可塑性？新研究有何意义？

　　突触在内外环境改变的情况下通过修饰其组织结构提高机能称为突触可塑性。海马的突触可塑性海马突触可塑性直接影响着海马功能的形成和运转过程,是海马依赖性学习、记忆、认知能力提高的生物学基础。

　　近日，徐州医科大学麻醉学院周春艺教授和新疆维吾尔自治区人民医院麻醉科主任徐桂萍研究团队在Neuropharmacology杂志发表研究，提出了两种干预策略（增强胆碱能功能和抑制星形胶质细胞活化），可以有效改善POD小鼠海马突触可塑性和认知功能的缺陷。

　　最新研究有哪些重点发现值得关注？

　　1、术后小鼠认知功能受损并导致海马星胶激活

　　为了研究星形胶质细胞在术后认知功能障碍中的作用，研究人员首先建立了戊巴比妥全身麻醉下大手术小鼠模型。在小鼠上采用无菌胫骨骨折内固定和麻醉匹配的“假手术”。恢复后，研究人员用两种范式评估了小鼠的认知功能：与条件刺激相关的厌恶性记忆（脚部电击与声音提示、恐惧条件反射）（图1A）和短期视觉和空间记忆（新物体识别，NOR）（图1E）。在恐惧条件反射范式测试中，小鼠在预处理阶段和手术前一天的训练阶段在仪器中表现出类似的探索行为(图1B和C)。在术后第3天的测试中，手术小鼠在训练室中的冷冻时间显著缩短（图1D）。通过条件性恐惧和新事物认知实验发现，经历胫骨骨折的小鼠经历了海马依赖性认知衰退。证实了小鼠胫骨骨折内固定模型作为研究术后谵妄（POD）认知功能障碍的细胞机制的有效性（图1）。

　　图1：术后小鼠表现出记忆障碍

　　因为海马中的星形胶质细胞对外周手术有肥大和增生的反应，实验发现术后导致了海马CA1脑区星胶激活。电生理进一步发现其生理性质也有所改变（图2）。

　　图2：手术导致海马中星形胶质细胞的激活和生理性质改变

　　2、术后损害海马星形胶质细胞中毒蕈碱受体激活诱发的Ca2+流入

　　由于Ca2+流入对星形胶质细胞的生理功能至关重要，实验发现与假手术组相比，手术组电刺激对Ca2+升高的幅度更低。在假手术和手术组中通过应用非选择性毒蕈碱受体拮抗剂（东莨菪碱），均能抑制由电刺激诱发的Ca2+升高。说明毒蕈碱受体激活在介导星形胶质细胞电刺激诱发的Ca2+升高中起关键作用（图3），且手术小鼠海马星形胶质细胞中毒蕈碱受体功能出现严重损害（图3L）。

　　图3：手术会损害海马星形胶质细胞中电诱发的钙升高

　　3、术后小鼠海马CA1区的ACh释放减少，而加兰他敏可增强手术小鼠电刺激诱发的星形胶质细胞Ca2+升高

　　为了检测手术小鼠海马中的胆碱能活性是否发生改变，研究人员使用了一种快速的、基于强度的ACh感应绿色荧光报告基因(GACh)来可视化海马细胞外乙酰胆碱的动力学。

　　在背侧海马中注射AAV2/1-hsyn-GACh，3w后记录刺激电极诱发的Ach释放，发现乙酰胆碱释放减少可能与海马星形胶质细胞的胆碱能调节受损有关（图4）。而加兰他敏（胆碱酯酶抑制剂），可以恢复手术小鼠中胆碱能损伤引起的功能障碍。

　　图4：手术会损害海马体中乙酰胆碱的释放

　　4、术后小鼠星形胶质细胞激活与突触可塑性受损

　　最后，研究人员检测了术后小鼠星胶功能障碍是否与海马学习记忆的功能相关。结果发现，术后小鼠的海马切片的LTP比对照组显著减弱，不过阻断星形胶质细胞激活或者增强胆碱能输入，都足以恢复正常的突触可塑性（图5）。同时通过置管给药氟柠檬酸盐(FC)抑制术后小鼠星形胶质细胞激活，能改善小鼠条件恐惧行为和新事物探索行为。