这种儿童常见恶性脑瘤会遗传？不同亚型，遗传易感基因各异，筛查策略需个体化

　　髓母细胞瘤是儿童中最常见的恶性脑肿瘤之一。在一项关于遗传易感性、纳入了超过1000名髓母细胞瘤患者的开创性论文中，Waszak等人报告了6%的患者具有疾病相关的种系改变，其中只有41%具有临床特征，46%具有家族史，这突显了此类临床线索在诊断癌症易感综合征方面的局限性。此外，这项及后续的研究定义了与髓母细胞瘤亚组相关的新的癌症易感综合征关联。

　　往期回顾：孩子得了脑瘤跟父母的基因有关系吗？这几个常见脑瘤各有“偏好”的遗传易感基因

　　世界卫生组织（WHO）组织的专家团曾将髓母细胞瘤通过分子标记物分成四个分子亚型：WNT活化型、SHH活化型、Group 3型和Group 4型。INC国际小儿神外大咖James T.Rutka（鲁特卡）教授在其研究中指出，髓母细胞瘤的四种亚型有不同的临床病理特征和显着的生存率差异。

　　不同分型，遗传易感性基因也有差别。遗传易感性是指不同人群或个体因遗传结构差异，在环境因素影响下呈现易患肿瘤等多基因病的倾向。简单说：遗传的不是肿瘤，而是“更容易得肿瘤”的体质。

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　　WNT亚组

　　所有WNT亚型髓母细胞瘤患者中，高达6-8%的患者存在种系抑癌基因APC的功能缺失性致病性变异，而在不携带体细胞CTNNB1突变的患者中，这一比例超过70%，从而导致常染色体显性家族性腺瘤性息肉病（FAP）综合征的诊断。因此，对于缺乏体细胞CTNNB1突变（或无法进行体细胞检测）的WNT亚型髓母细胞瘤患者，以及患有多发息肉或具有相关FAP相关肿瘤个人史/家族史的患者，建议进行种系APC基因检测。由于FAP患者发生髓母细胞瘤的发病率较低，且预后极佳，目前不推荐对这些患者进行常规神经系统影像学筛查。

　　法国协作组报告称，尽管FAP相关WNT亚型髓母细胞瘤患者生存率极佳，但发生第二肿瘤（韧带样纤维瘤、甲状腺癌、毛发基质瘤、骨瘤、血管瘤、恶性外周神经鞘瘤）的风险很高，其中许多是治疗相关的（放疗和/或手术）。这支持对FAP相关WNT亚型髓母细胞瘤进行与散发病例类似的降阶梯治疗。在理解息肉病综合征与WNT亚型髓母细胞瘤关联的同时，重要的是注意到，有一例成年WNT亚型髓母细胞瘤患者被报道携带与MUTYH相关息肉病一致的种系双等位基因MUTYH致病性变异。然而，目前对于MUTYH相关息肉病综合征患者，尚无基于年龄的监测建议。

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　　SHH亚组

　　SHH亚型髓母细胞瘤中癌症易感综合征的比例较高，目前数据显示患病率高达40%。在患有SHH亚型髓母细胞瘤的婴儿和幼儿中，20%患有常染色体显性痣样基底细胞癌综合征（NBCCS，历史上称为Gorlin综合征），主要由PTCH1（最常见）或SUFU基因的杂合性种系致病性/可能致病性变异引起。迄今为止，PTCH2尚未被证明是相关的易感基因。NBCCS的特点是良性和恶性肿瘤风险均增加，据估计，SUFU致病性/可能致病性变异携带者发生SHH亚型髓母细胞瘤的绝对风险为7-9.2%，而PTCH1携带者则为0.37-1.1%。非中枢神经系统病变包括牙源性角化囊肿（常见于PTCH1携带者，但未在SUFU携带者中描述），可导致严重不适但罕有恶变。此外，可发生纤维瘤，常见于心脏和卵巢。最重要的是，受累个体会发生基底细胞癌，其患病率随年龄增长而增加，但在放疗后和过度紫外线照射后也会增加。由于大多数NBCCS相关髓母细胞瘤患者是婴儿，一线治疗通常不采用放疗。

　　对于年龄较大的患者，及时识别潜在的癌症易感综合征对于指导讨论计划中对颅嵴轴进行放疗的必要性和/或剂量至关重要。NBCCS患者中脑膜瘤的发病率增加，包括原发性和放疗后继发性，并且在SUFU突变背景下比PTCH1突变背景下更常见。被诊断为NBCCS的个体应接受关于防晒和避免不必要的电离辐射的咨询。例如，如果可能，PTCH1致病性变异携带者的年度口腔全景X线片可被磁共振成像替代。监测指南根据涉及的基因进行定制。

　　建议对所有女性进行皮肤病学监测、心脏纤维瘤超声心动图检查和卵巢纤维瘤超声检查，对种系PTCH1携带者还需额外关注颌骨囊肿的检测。对于PTCH1和SUFU致病性/可能致病性变异携带者，对髓母细胞瘤的监测通过临床进行，包括频繁的神经系统检查、头围评估，以及对神经系统症状保持高度警惕。目前仅建议对SUFU携带者在生命前五年进行常规脑部成像筛查，一些共识指南建议在生命早期监测间隔短至每3个月一次。目前仅建议对成年SUFU致病性/可能致病性变异携带者或接受过放疗的个体进行脑膜瘤筛查。

　　已有报道，高达5%的婴儿SHH亚型髓母细胞瘤患者存在种系G蛋白偶联受体161基因致病性/可能致病性变异。这些患者可能具有重叠的NBCCS样表型。其髓母细胞瘤的特征是体细胞1号染色体q臂的拷贝中性杂合性缺失。由于目前认为种系GPR161变异发生髓母细胞瘤的绝对风险较低，可能无需进行脑部成像监测。虽然不推荐常规监测，但在与家庭充分讨论数据有限性以及此种策略的获益和风险后，可在特定情况下考虑个性化策略。最重要的是，父母应了解髓母细胞瘤可能出现的体征/症状，以便及时就诊评估。

　　近期在年龄较大（中位年龄6.3岁）的儿童中发现，延伸因子复合体基因的双等位基因种系致病性/可能致病性变异占SHH亚型髓母细胞瘤的14-21%。这些肿瘤表现出体细胞9号染色体缺失，导致ELP1和PTCH1的杂合性丢失，以及对侧PTCH1等位基因的双等位基因失活。有家庭成员患髓母细胞瘤的报道，并且近期描述了免疫组化在识别受累患者中的用途。尽管需要对这些患者进行更全面的表征，但目前ELP1种系致病性/可能致病性变异携带者发生髓母细胞瘤的风险似乎较低。目前不推荐进行脑部成像监测。然而，如上文GPR161监测所述，在与家庭充分讨论数据有限性以及个性化策略的获益和风险后，可在特定情况下予以考虑。提高临床警惕性并对家庭成员进行关于髓母细胞瘤体征和症状的教育可能是必要的，特别是对于髓母细胞瘤患者的杂合子兄弟姐妹。

　　Li-Fraumeni综合征是一种特征极为明确的癌症易感综合征，患者有发生包括髓母细胞瘤在内的多种脑肿瘤的风险。在5-16岁的SHH亚型髓母细胞瘤患者中，检测到20%存在种系TP53致病性变异，其中仅有4%具有提示LFS的家族史。另一方面，在SHH/TP53髓母细胞瘤患者中，56%的致病性变异携带者患有LFS。其生存率极差，但放疗对髓母细胞瘤的生存仍然至关重要。在髓母细胞瘤治疗期间和之后，对LFS患者的监测应遵循相应指南，因为这对生存有影响，并且接受放疗者的风险意识应提高。

　　一部分TP53突变的SHH亚型髓母细胞瘤可出现在其他种系综合征背景下，例如与DNA复制修复缺陷相关的综合征，包括体质性错配修复缺陷和聚合酶校对缺陷。这些肿瘤具有独特的免疫生物学特征，包括高突变和基因组微卫星不稳定性，并且适用于免疫检查点抑制剂治疗。这些患者有罹患血液系统、结肠及其他恶性肿瘤的风险。监测建议可参见本系列关于体质性错配修复缺陷的综述。

　　一部分SHH亚型髓母细胞瘤可发生在由同源重组修复缺陷引起的范可尼贫血背景下。在种系HRD背景下发生髓母细胞瘤的罕见个体通常发病年龄非常早，通常在FA/HRD诊断之前。在接受癌症治疗期间，这些患者对放疗和化疗（特别是基于烷化剂的）相关毒性高度敏感。因此，对于任何患有髓母细胞瘤并伴有皮肤、骨骼或神经系统异常，或对化疗出现严重、意外毒性的患者，应讨论潜在HRD综合征的可能性。目前不推荐对FA患者进行中枢神经系统成像筛查。有遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征癌症相关家族史，或肿瘤测序显示存在提示HRD的致病性变异或特征性突变谱，可能促使考虑进行种系分析，特别是针对髓母细胞瘤患者的BRCA2和PALB2突变。杂合性BRCA2和PALB2变异在SHH亚型髓母细胞瘤患者中富集。然而，鉴于携带单个BRCA2或PALB2致病性/可能致病性变异的个体发生髓母细胞瘤的估计风险推测较低，目前不推荐进行专门的神经影像学监测。典型成年发病癌症的杂合子携带者的管理将在未来的AACR癌症易感工作组指南中讨论。

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　　第3/4组

　　与WNT和SHH亚组不同，第3组和第4组髓母细胞瘤与已知癌症易感综合征的关联不如前两者明确。如上所述，已有杂合性BRCA2和PALB2种系致病性/可能致病性变异患者的报道。一名患有Rubinstein-Taybi综合征和种系CREBBP致病性变异的患者被发现患有第3组髓母细胞瘤，但这不足以支持两者存在真正的关联或提出监测建议。目前，对第3/4组髓母细胞瘤患者进行癌症易感综合征评估，可仅限于那些有BRCA相关癌症家族史或测序显示有HRD突变特征的患者。

　　资料来源：Update on cancer predisposition syndromes and surveillance guidelines for childhood brain tumors.Clin Cancer Res.Author manuscript;available in PMC:2024 Dec 3.

• 文章标题：这种儿童常见恶性脑瘤会遗传？不同亚型，遗传易感基因各异，筛查策略需个体化
• 更新时间：2026-05-01 13:27:02