产检可以查出脑瘤吗？备孕需警惕NF1遗传下一代！-INC国际神经外科医生集团

　　9岁的小石皮肤上有着许多咖啡斑，随着年龄的增加，斑点不降反增，令父母十分头疼。除了体表的咖啡斑，小石的腋窝也开始出现许多雀斑，父母决定带孩子前往医院检查。这一查就查出了一个位于右侧丘脑的低级别胶质瘤，已累及颞叶。

　　尽管孩子最终在鲁特卡教授的主刀下顺利切除肿瘤，但术后的基因检测却揭示了藏在这一切背后的“大BOSS”——NF1基因变异。得知消息的小石父母不禁疑惑：如果这个病具有遗传性，产检可以查出来吗？

　　NF1的家族遗传性

　　突变主要来自父系

　　根据临床表现和遗传基础，神经纤维瘤病大致分为以下类型：1型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1,NF1）、NF2相关神经鞘瘤病（简称NF2，旧称2型神经纤维瘤病），以及与NF2以外基因变异相关的神经鞘瘤病。

　　NF1曾被称为von Recklinghausen病，是其中最常见的类型，标志性特征为多发咖啡牛奶斑和神经纤维瘤。作为一种常染色体显性遗传病，约半数的病例均为家族遗传性，其中新生突变主要见于父源染色体。

　　NF1基因的致病变异可导致蛋白生成减少或蛋白功能降低，进而引起广泛临床表现，包括NF1相关肿瘤。值得注意的是，携带该基因变异者一定会出现该病表现，即完全外显。但NF1的表达差异很大，即使在同一家族中，不同的受累个体其疾病的严重程度和具体表现都不一。

　　NF1的临床表现

　　NF1的临床表现一般按顺序出现：

　　咖啡牛奶斑→腋窝和/或腹股沟雀斑→Lisch结节（虹膜错构瘤）和神经纤维瘤。

　　骨发育不良通常是在1岁内出现，症状性视路胶质瘤（optic pathway glioma,OPG）通常在3岁内出现。其他肿瘤和神经系统并发症通常在患儿出生1年后开始出现。肿瘤恶变也可能在儿童期出现，但更常发生于青春期和成年期。

　　皮肤：咖啡斑&雀斑

　　咖啡牛奶斑是平坦的均匀色素斑，出现于出生后1年内，通常在儿童期早期增多，之后数量逐渐稳定。虽然多达15%的一般人群存在1-3个咖啡牛奶斑，但如果数量为6个或以上，则高度提示NF1。

　　不同于咖啡牛奶斑，腋窝或腹股沟区域雀斑更小，出现时间更晚，常常于皮褶处成群出现，而不是随机出现。其出生时通常不明显，直到3-5岁时才出现。

　　眼部：Lisch结节&脉络膜异常

　　包括Lisch结节、脉络膜异常、脉络膜色素斑和视网膜血管扭曲。这些表现不影响视力，但Lisch结节和脉络膜异常已纳入NF1诊断标准。Lisch结节是虹膜隆起的棕褐色错构瘤，是NF1的特异性表现。这些病变在6岁以下患儿中的检出率不足10%，但可见于超过90%的成人患者。

　　脉络膜异常可通过近红外反射成像和光学相干断层成像观察到，由黑素细胞聚集组成。一项研究显示，在3-18岁儿童中，脉络膜异常比Lisch结节更常见，因此可能是诊断NF1的更敏感指标。

　　肿瘤：神经纤维瘤

　　NF1患者的终生良恶性肿瘤发生率增加，其中神经纤维瘤是最常见的良性肿瘤，OPG（通常为低级别毛细胞型星形细胞瘤）和其他胶质瘤是主要的颅内肿瘤，恶性周围神经鞘膜肿瘤是最常见的非中枢神经系统恶性肿瘤。相比一般人群，NF1患者的总体恶性肿瘤风险更高，而诊断年龄更小。

　　其他症状

　　骨异常：包括假关节和骨发育不良，它们是NF1的诊断标准之一，此外还包括身材矮小、脊柱侧凸、非骨化性纤维瘤、蝶骨发育不良和骨质疏松。

　　神经系统异常：包括认知缺陷、学习障碍、头痛和癫痫发作，还可见大运动和精细运动发育迟缓，也常见大头畸形。沿脊柱的硬膜囊扩张可导致神经根受压，从而引起疼痛等症状。

　　备孕时期

　　产检可以提前筛查吗

　　美国NIH共识会议曾于1987年制定了一套诊断标准，并在1997年和2021年进行了更新，该标准是基于NF1的特定临床表现。父母没有NF1的个体，确立诊断需要符合以下至少2项标准（如父母一方患NF1则需满足至少1项）：

　　●6个或以上咖啡牛奶斑，在青春期前直径大于5mm，在青春期后直径大于15mm

　　●≥2个任何类型的神经纤维瘤，或者1个丛状神经纤维瘤

　　●腋窝或腹股沟区雀斑

　　●OPG

　　●≥2个Lisch结节，或者≥2处脉络膜异常。

　　●特征性骨病变，如蝶骨发育不良、胫骨前外侧凸或长骨假关节

　　●NF1基因杂合性致病变异，看似正常的组织(如白细胞)中变异等位基因频率达50%

　　此外，基因检测也可用于确认可疑病例的诊断，并指导家族成员筛查，针对先证者中识别出的基因突变进行靶向检测，产前或胚胎植入前诊断需要基因检测。如果NF1家族成员的准确基因突变已明确，可行羊膜穿刺术或绒毛膜绒毛取样对胎儿进行基因分型。植入前胚胎遗传学检测可识别未携带已知家族性NF1基因突变的胚胎。

　　如果父母一方患病，则每个子女的患病风险都是50%。如果夫妇双方都不符合NF1的临床诊断标准，但生育了1个NF1患儿，则生育出另一个NF1患儿的风险低于1%。发生这种情况，大多是由于生殖系嵌合体形成，以致于一部分性腺组织含有该突变。NF1的生殖系嵌合体发生率远低于NF2、成骨不全和其他一些显性遗传病。

　　孩子确诊为NF1

　　应该如何治疗

　　NF1患者需要终生接受多学科专家团队治疗，尤其注意从儿科治疗到成人治疗的过渡。尽管NF1没有统一疗法，但丝裂原活化蛋白激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase,MAPKK或MEK）抑制剂的应用正在改变丛状神经纤维瘤的治，现在正在就该病相关的某些临床问题开展临床试验。

　　NF1相关各种肿瘤的治疗方案取决于肿瘤类型、其对相邻组织的影响以及相关并发症。对于存在CNS肿瘤的NF1患者，规划治疗时应尽量减少放疗，因为放疗可能引起CNS第二恶性肿瘤和血管并发症。因此，针对NF1相关的中枢神经系统肿瘤，一般建议手术或化疗。

　　鲁特卡教授

　　NF1治疗案例

　　开头提到的小石就是经鲁特卡教授治疗后病情稳定的患儿。他因左面部、四肢出现3周急性症状，伴持续3个月以上的轻微口齿不清就诊。其体表存在多发性咖啡斑及腋窝雀斑，MRI显示右侧丘脑存在环形强化结节状肿瘤，累及内侧颞叶结构。