【INC国际大咖研究成果】放射栓塞在血管内神经外科中的前沿应用与未来前景-INC国际神经外科医生集团

　　James T.Rutka（鲁特卡）教授曾任世界神经外科学院院长，30多年来深耕儿童神外研究，带领团队不断突破，从脑瘤分子分型、精准治疗、新药治疗、微创治疗，为全球神经外科疑难病患儿带来希望，他新近发表了研究《A comprehensive review on the current applications and future perspectives of radioembolization in endovascular neurosurgery》（放射栓塞在血管内神经外科中的前沿应用与未来前景），以下是研究简述。

《A comprehensive review on the current applications and future perspectives of radioembolization in endovascular neurosurgery》

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　　摘要

　　近年来，在多学科框架内原发性和继发性脑肿瘤的治疗取得了进展。然而，在优化治疗策略、提高生存率以及改善患者预后和生活质量方面，仍然存在重大挑战。这些挑战源于驱动肿瘤发病机制的复杂生物学过程相互作用，并包括肿瘤异质性、患者个体差异以及某些脑区的手术可及性和可切除性等因素。当前的治疗方式——手术切除、放疗和全身药物治疗——都有其固有的局限性。然而，在血管内放射外科等新兴技术中看到了有前景的替代疗法，特别是那些使用经动脉输送放射性钇-90（⁹⁰Y）微球的方法。这种方法目前用于肝细胞癌的治疗，允许精确、靶向地向肿瘤输送辐射，同时最大限度地减少全身毒性。MRI和单光子发射计算机断层扫描/计算机断层扫描等成像方式的进步促进了准确的剂量测定规划，并确保了最佳的治疗效果。

　　本综述首次全面综合了基于⁹⁰Y的血管内放射外科在神经肿瘤学中的原理、技术考虑和转化潜力。虽然动脉内疗法和放疗在其他领域已确立，但它们在颅内应用的融合——特别是在绕过血脑屏障和实现局部近距离放疗方面——仍处于早期的临床前和临床阶段。我们重点介绍了特定的中枢神经系统应用案例、临床前发现以及该模式在脑肿瘤治疗中取得进展所需的手术适应。

　　已知信息：钇-90放射栓塞是肝细胞癌的一种成熟治疗方法，其在脑肿瘤中的潜在应用越来越受到关注。

　　研究新增内容：本研究总结了支持经动脉输送⁹⁰Y治疗脑肿瘤（包括胶质母细胞瘤和脑膜瘤）的可行性和安全性的临床前和早期临床发现。

　　研究意义：这些见解为未来的临床试验奠定了基础，并可能影响影像引导下经动脉放疗作为复发性或不可手术脑瘤患者的新选择。

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　　引言

　　2020年，全球有超过30万人被诊断出患有中枢神经系统原发性肿瘤。胶质母细胞瘤占所有恶性脑肿瘤的50.1%，而脑膜瘤占所有原发性良性脑肿瘤的55.4%。近年来，原发性和继发性脑肿瘤的治疗已发生显著变化。然而，在优化治疗方法、提高生存率以及改善整体预后和患者生活质量方面，仍然存在重大挑战。

　　脑肿瘤管理的常规治疗方式包括手术切除、放疗和全身药物治疗——这些是当前治疗范式的基石。然而，严格调控的血脑屏障限制了治疗化合物的扩散，并阻碍了它们从血液供应到肿瘤的进入。虽然手术干预有望消除癌组织，但手术的复杂性和技术要求因肿瘤位置和分期而异。相比之下，无创放疗技术能够以精确的辐射选择性靶向目标区域，但由于颅骨以及其他需要避开辐射路径的重要和功能区，其在提供有效剂量方面存在局限性。

　　近年来，医疗器械和无创技术的进步彻底改变了缺血性卒中、脑动脉瘤和各种血管畸形等神经血管疾病的管理。经动脉给予化疗药物和放射性微粒的技术已成为治疗肝细胞癌的有效方法，为患者带来了显著的生存优势。基于这一成功，存在相当大的潜力利用这种治疗方式，将化疗和放射治疗药物更精确、更靶向地输送到脑肿瘤。在各种动脉内治疗方式中，钇-90放射栓塞在肝细胞癌中已取得成功，目前正在探索其在神经肿瘤学中作为靶向瘤内放疗新方法的用途。使用放射性⁹⁰Y微球经动脉输送治疗原发性和继发性脑肿瘤的潜力在于其能够绕过血脑屏障，直接将靶向辐射输送到肿瘤，并最大限度地减少副作用。这一策略代表了一条用于靶向干预或近距离放疗的创新途径。

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　　血管内动脉内疗法

　　早在20世纪50年代就有报道采用血管内方法治疗脑肿瘤。然而，早期由于手术复杂性和神经毒性问题而降低了研究热情。20世纪80年代和90年代，为治疗胶质瘤输注卡莫司汀和顺铂显示出有希望的结果，这需要对该技术以及最佳剂量进行进一步研究。尽管这不是常规做法，但血管内动脉内输送化疗药物治疗脑肿瘤（包括多形性胶质母细胞瘤）已成为全身化疗的替代方法，因为该方法被认为是实现局部剂量递增同时最小化全身毒性的手段。因此，临床医生可以采用剂量递增策略来提高瘤内药物浓度，实现更局部和更有效的治疗反应。血管内药物、微粒和输送系统技术的进步，以及针对包括脑动脉瘤、动静脉畸形、硬脑膜动静脉瘘、卒中、硬膜下血肿和脑膜瘤在内的广泛神经血管疾病的多样化治疗方法的发展，进一步增强了这种效果。为了补充超选择性导管插入术，还需要规避血脑屏障的限制性通透性。

　　近期的动脉内方案采用了化疗药物，通常与使用高渗甘露醇进行渗透性血脑屏障破坏相结合，以增强药物输送。一个关键的例子是Neuwelt等人的工作，他们证明经动脉输送卡铂联合甘露醇诱导的血脑屏障破坏可使脑实质药物浓度增加高达十倍。类似地，美法仑的动脉内给药已用于儿童和成人脑肿瘤，特别是在视网膜母细胞瘤和复发性胶质瘤中。生物制剂的动脉内给药越来越可行。在一名复发性蝴蝶状胶质母细胞瘤患者中，研究了MRI引导下经动脉输送贝伐珠单抗联合渗透性血脑屏障开放。在Zawadzki等人的一项病例研究中，对一名复发性bGBM患者在实时MRI引导下进行了血脑屏障破坏后的动脉内贝伐珠单抗给药。通过将3D数字减影血管造影叠加在MRI上，成功实现了对适当动脉的导管插入和贝伐珠单抗的输注。术后，患者无神经功能恶化，无卒中或出血，对比增强减少，水肿减轻，认知功能改善。这些方法证明了以空间精度动脉内输注大分子药物的可行性。针对胶质瘤动脉内输送化疗药物的临床试验报告了适度的疗效和可管理的毒性。在Khan等人进行的一项I期研究中，对复发性GBM患者安全地进行了动脉内卡铂联合甘露醇血脑屏障破坏治疗，约20%的病例观察到影像学反应，中位无进展生存期为4.2个月。其他方法包括MRI引导的聚焦超声和抑制药物外排转运蛋白。虽然动脉内化疗试验的临床结果各不相同，但这些研究验证了直接将治疗剂输送到颅内肿瘤的技术可行性和相对安全性。

　　除了动脉内输送化疗药物外，通过超选择性插管至肿瘤供血动脉输送的栓塞剂也被确定为脑膜瘤患者的常见做法，特别是通过减少术中失血和促进安全切除来补充手术切除。这种辅助手术最早由Manelife在20世纪70年代描述。脑膜瘤的特点是富血管性，其血液供应主要来自颈外动脉的分支，例如脑膜中动脉。这种血管特征使它们特别适合进行血管内介入和超选择性导管插入术。最近的研究还表明，术前栓塞可能会改善WHO I级肿瘤患者的无复发生存期。

　　这些研究中建立的手术框架，例如超选择性导管插入术、输注监测、渗透性血脑屏障破坏和术后影像学，为将血管内动脉内输送技术应用于放射栓塞提供了关键的转化基础。这些相同的原理现在支撑着将血管内动脉内输送技术应用于放射栓塞，其目标从血管闭塞或化疗药物输送转变为在脑肿瘤内精确沉积治疗性辐射。通过这种方式，数十年的动脉内化疗和栓塞经验为推进放射栓塞作为神经肿瘤学新治疗范式提供了转化基石。

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　　⁹⁰Y放射栓塞的发展历程

　　肝细胞癌占原发性肝癌的90%。虽然早期患者有资格接受手术切除或肝移植（这是主要的治愈性疗法），但大多数就诊时诊断为中期或晚期肿瘤的患者无法切除。在这些情况下，血管内动脉内疗法是次佳选择，因为它可以对肿瘤进行局部区域靶向治疗。经动脉化疗栓塞是中期不可切除HCC患者的标准治疗。该策略利用导管输送化疗药物，以阻塞预先选择的供应肿瘤的肝动脉分支。不幸的是，并非所有中期HCC患者都能平等地从TACE中受益，因为该人群存在异质性，包括肿瘤负荷、肝功能和疾病病因的差异。历史上，处于疾病晚期且不适合化疗栓塞的HCC患者可以选择使用⁹⁰Y进行放射栓塞治疗。随着新技术和剂量测定方法的发展，临床试验的最新数据也支持将⁹⁰Y纳入HCC的早期和中期治疗，并提高了安全性和疗效结果。

　　调查⁹⁰Y放射栓塞并将其与常规化疗栓塞进行比较的研究发现，其结果即使没有改善，也是相当的。两组常见的毒性包括疲劳和发热。⁹⁰Y放射栓塞的进展时间也优于化疗栓塞，一项研究报告分别为13.3个月vs 8.4个月。此外，与化疗栓塞相比，⁹⁰Y的起效时间明显更短。对于不可切除的肝肿瘤患者，⁹⁰Y的中位TTP超过26个月，显著高于化疗栓塞的6.8个月。治疗后3个月的中位疾病控制率为86%，高于常规化疗栓塞50%的疾病控制率。化疗栓塞发生新肝病灶或复发的中位时间为7.3个月，而⁹⁰Y则超过26个月。一些研究发现，中期疾病患者的总生存状态在常规经动脉化疗栓塞和放射栓塞之间没有差异。同样，接受立体定向体部放疗和放射栓塞治疗的患者的总生存期也没有差异。总体而言，这些发现表明，⁹⁰Y放射栓塞提供了与常规化疗栓塞相当、且在大多数情况下更优的结果，特别是在TTP和疾病控制方面，同时保持了相似的安全性。

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　　钇-90微球

　　⁹⁰Y是一种发射β粒子并衰变为锆-90的放射性同位素。该同位素的半衰期为2.6天，约64.2小时。β粒子发射的衰变能量在0.94 MeV至2.26 MeV之间，当嵌入肝微血管系统时，平均可穿透肝组织2.5毫米，最大可达11毫米。这个值几乎比外照射放疗的穿透深度低20倍，这表明对周围组织的辐射暴露更少。对于1 GBq的放射性活度，⁹⁰Y向1千克组织发射50 Gy的辐射剂量。这个估计是基于平均肺质量。为了通过动脉输送⁹⁰Y，这些同位素微球被包裹在载体中，以便能够近端输送到肿瘤的供血血管。与外照射放疗相比，这些同位素的选择性血管内动脉内输送可以将辐射剂量提高10倍，而外照射放疗的吸收剂量很少超过70 Gy。

　　⁹⁰Y放射栓塞是HCC的一种成熟的局部区域疗法，具有良好的肿瘤学结果和较低的毒性特征。目前有两种美国食品药品监督管理局批准的⁹⁰Y微球产品：树脂基SIR-Spheres和玻璃基TheraSphere。树脂微球的直径范围为20至60微米，由离子交换聚合物基质组成，⁹⁰Y吸附在表面。每个树脂微球发射约50 Bq的β辐射，通常需要输送更多数量以实现治疗剂量。相比之下，玻璃微球稍小，范围为20至30微米，并将⁹⁰Y同位素封装在不可生物降解的玻璃基质中，每个球体发射约2500 Bq。由于每个球体的放射性活度显著更高（约为树脂微球的50倍），因此需要更少的玻璃微球即可达到同等剂量，从而可能减少栓塞负荷并减轻对周围肝组织的缺血性影响。然而，最近SIR-Spheres树脂微球技术在比活度校准和个性化剂量测定方面的改进使得树脂治疗能够提供更均匀的辐射和有效的肿瘤覆盖，在许多临床情况下达到与玻璃相当的治疗效果。增强的校准准确性（比制造商估计高出1.23倍）确保更可靠地输送预期剂量，同时流量引导的缓慢输注技术使树脂微球能够精确到达远端肿瘤微血管系统，最大限度地减少非靶向栓塞。

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　　⁹⁰Y的剂量学和技术考虑

　　提供适当剂量测定的能力对于确定肿瘤反应、毒性和生存结果至关重要。此过程还需要绘制目标动脉图并定位任何可能易发生非靶向放射栓塞的潜在侧支循环。目的是最大限度地减少对邻近健康组织的辐射暴露，并减少栓塞效应引起的缺血性变化。HCC的剂量学规划已在术前通过使用锝-99m大颗粒聚集白蛋白模拟⁹⁰Y来预测反应、毒性和生存期。用于估算⁹⁰Y处方活度的两种最常用的剂量学模型是基于医学内辐射剂量方程的单室模型和多室分割模型。这两种模型的基本假设不同：MIRD模型假设放射性在整个器官内均匀分布，而分割模型假设非均匀分布。MIRD模型的基本假设是其最大局限性，因为靶组织通常同时包含肿瘤和非肿瘤组织；因此，放射性分布不均匀。或者，可以使用基于体素的剂量测定法事后计算肿瘤吸收剂量。分割后，可以使用卷积过程中的卷积核从这些扫描中提取特征。通过使用每个图像体素的这些特征，可以计算每个体素的吸收剂量。

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　　⁹⁰Y放射栓塞治疗脑瘤

　　血管内动脉内输注癌症疗法来治疗脑肿瘤，被提议作为最小化血脑屏障相关问题同时减少全身毒性的解决方案。通过将药物暴露集中在靶向位置，血管内动脉内给药能够增强对脑肿瘤的药物反应。一个研究小组探索了使用⁹⁰Y治疗犬类脑肿瘤。治疗后临床表现显示，在1个月的随访访视中有所改善，无新发癫痫发作或神经功能缺损。然而，在2个月、4个月和8个月的随访访视中观察到了癫痫活动。不同犬只的影像学结果也存在差异。例如，某些犬只的肿瘤体积减少更显著，而其他犬只则不那么显著。然而，显示出更大体积减少的犬只也呈现出更有利的生存时间。相反，在所有犬只的术后影像中均未观察到皮质萎缩。

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　　未来方向

　　虽然使用⁹⁰Y微球的动脉内放射栓塞在HCC中已确立，但其在神经肿瘤学中的应用在很大程度上仍处于理论和临床前阶段。尽管如此，某些中枢神经系统肿瘤表现出可能使其成为这种靶向治疗合适候选者的生物学和解剖学特征。

　　图1.拟议的动脉内灌注⁹⁰Y的工作流程。CBCT，锥束计算机体层成像;DSA，数字减影血管造影;MRI，磁共振成像;SPECT，单光子发射计算机体层成像。

　　胶质母细胞瘤是成人中最常见和最具侵袭性的原发性恶性脑肿瘤，尽管标准治疗包括手术切除、放疗和替莫唑胺，但其中位总生存期仅为15至18个月。几乎所有病例都会复发，而复发性GBM的治疗选择有限且主要是姑息性的。使用⁹⁰Y微球的动脉内放射栓塞已成为一种新的研究策略，旨在向肿瘤输送高度局部化的辐射，同时保护邻近的健康脑实质并绕过血脑屏障。在犬类胶质母细胞瘤模型中出现有希望的安全性信号后，FRONTIER试验（神经肿瘤学经动脉⁹⁰Y放疗可行性：靶向内部栓塞研究）作为该疗法在复发性GBM中的首次人体可行性研究启动。这项前瞻性、多中心研究评估了TheraSphere⁹⁰Y微球疗法在复发性胶质母细胞瘤患者中的安全性和可行性，其初步结果在2025年介入放射学会年度科学会议上公布。六名患者的早期结果显示，该治疗耐受性良好，无明显毒性，技术可行且剂量输送准确，并显示出局部肿瘤控制，支持继续研究。从技术角度来看，识别主要供血动脉需要更高分辨率的血管造影，因为GBM的浸润性可能掩盖肿瘤染色。Chen等人概述了一种通过将MRI与锥形束CT和3D旋转血管造影相结合来规划脑肿瘤动脉内栓塞的简化方法，以绘制血管供应图并指导导管放置。结合MRI的实质血容量成像，可以可视化灌注并估计装载Delta-24的间充质干细胞的输注量。不幸的是，该技术尚未针对放射栓塞进行验证，并且不确定灌注图是否与输送的辐射量相对应。尽管如此，这种靶向方法可能为复发性或不可手术肿瘤的患者提供可行的挽救选择，特别是当其他局部疗法不可行时。

　　脑膜瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，其中大多数是良性的WHO I级病变。虽然大体全切通常可以治愈，但解剖学限制——特别是颅底或矢状窦旁位置——可能限制手术切除的范围。此外，即使是低级别肿瘤也可能复发，而高级别脑膜瘤（WHO II级和III级）尽管接受多模式治疗，仍与更具侵袭性的行为和更高的复发率相关。使用⁹⁰Y进行动脉内放射栓塞为这些病例提供了一种引人注目的策略。与胶质瘤不同，脑膜瘤通常具有界限清晰的血管造影特征，更容易识别主要供血动脉和更清晰的治疗边界。从放射学角度来看，脑膜瘤通常具有放射敏感性，在立体定向放射外科或分次放疗后观察到良好的反应率。RTOG 0539和EORTC 22042两项II期前瞻性试验的结果表明，对于复发性WHO 1级或新诊断WHO 2级肿瘤患者，在大体全切后进行辅助分次立体定向放疗显示出约96%的有利总生存率和超过70%的3年无进展生存率。对于被归类为新发或复发性WHO 3级或复发性WHO 2级的高风险脑膜瘤，RTOG试验也显示3年后PFS为58.8%，局部控制率为68.9%，OS为78.6%。分次立体定向放疗常被用于高级别脑膜瘤手术切除后，因为它们的行为不可预测且具有异质性，这可能导致相当大的复发。除了其生物学上的放射敏感性外，脑膜瘤还为动脉内⁹⁰Y放射栓塞提供了独特的临床机会，特别是对于那些因肿瘤位置、合并症或既往治疗史而不适合手术的患者。这些外部治疗方式通常需要高累积剂量，对于先前接受过放疗的患者或靠近视神经器或脑干等放射敏感结构的肿瘤，这可能是禁忌的。此外，复发性或残留性脑膜瘤患者的选择往往有限，因为额外的外照射放疗可能因累积剂量限制或靠近放射敏感结构而成为禁忌。在这种情况下，动脉内⁹⁰Y放射栓塞提供了外照射放疗之外的局灶性、影像引导的替代方案，能够实现高剂量、局部化的血管内辐射输送，并在靶区外快速衰减。这种方法最大限度地减少了对邻近脑实质的附带损伤，同时可能改善难治性或不可手术肿瘤的局部控制。明确的血管解剖、血管内技术的可及性以及良好的放射生物学特征相结合，使脑膜瘤，特别是复发性、残留性或手术不可切除的病变，成为神经肿瘤学动脉内放射栓塞早期临床转化的有力候选者。⁹⁰Y放射栓塞可提供局灶性辐射加强，并在靶区外快速衰减，从而限制对邻近组织的暴露。

　　未来的研究需要确定颅内应用的最佳剂量学，但明确的血管供应、固有的放射敏感性和解剖可及性相结合，使复发性或残留性脑膜瘤成为血管内放射栓塞转化评估的有力候选者。

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　　结论

　　由于复杂的肿瘤生物学以及手术、放疗和全身治疗的局限性，脑肿瘤的管理具有挑战性。动脉内输送⁹⁰Y微球——一种在HCC中得到验证的技术——提供了一种靶向、低毒性的替代方案。通过先进的影像学技术增强，这种血管内放射外科方法可能克服当前的治疗障碍，并通过更高的精确度和降低的发病率来改善治疗结果。