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脑瘤能治好吗?治疗原发性脑瘤的挑战

编辑:INC|发布时间:2020-12-16 16:00|点击次数:
脑瘤能治好吗?为了着手解决这些问题并改善脑肿瘤患者的预后,英国癌症研究中心(CRUK)召集了一个国际脑癌研究小组,其兴趣涉及神经生物学、临床前肿瘤建模、基因组学、药理学、...

  脑瘤是所有癌症中最可怕的一种。超过三分之二的被诊断为胶质母细胞瘤的成年人将在诊断两年内死亡。胶质母细胞瘤是一种最具侵袭性的脑癌。脑癌也是所有儿科实体瘤中最常见和最致命的。此外,患有这些肿瘤并存活下来并进入成年期的儿童往往会受到将发育中的大脑暴露于包括手术、放疗和/或化疗在内的医疗干预的长期后果的影响。

  事实证明,脑肿瘤的治疗具有挑战性,这在很大程度上是由于这些癌症的生物学特性,这些特性往往会阻碍进展。首先,通过浸润人体最重要的器官,这些肿瘤的位置往往是即使是最熟练的神经外科医生也无法触及的。这些肿瘤也位于血脑屏障(BBB)后面,血脑屏障是一种由紧密连接和运输蛋白组成的系统,可以保护脆弱的神经组织不受全身循环因子的影响,因此也会阻碍全身化疗。此外,大脑独特的发育、遗传、表观遗传和微环境特征经常使这些癌症对传统和新疗法都具有耐药性。与许多其他形式的癌症相比,脑瘤的罕见程度更加剧了这些挑战,这限制了制药行业的资金水平和兴趣,并吸引了一个相对较小和分散的研究社区。

  为了着手解决这些问题并改善脑肿瘤患者的预后,英国癌症研究中心(CRUK)召集了一个国际脑癌研究小组,其兴趣涉及神经生物学、临床前肿瘤建模、基因组学、药理学、药物发现和/或开发、神经病理学、神经外科、影像学、放射治疗和医学肿瘤学,如果我们最终能够治愈所有的脑瘤患者,我们必须克服最重要的挑战。

脑瘤能治好吗?

图1原发性脑肿瘤在肿瘤发展的不同阶段面临的挑战。

  非恶性细胞成分包括神经干细胞,这些干细胞分裂并产生运输放大细胞。运输放大细胞产生迁移性神经母细胞90。室管膜细胞也存在于神经干细胞生态位中。该生态位与血管密切相关,也可能与其他细胞类型,包括小胶质细胞和星形胶质细胞沟通。神经干细胞的恶性转化可能导致转移性扩增细胞和移行性成神经细胞的癌前扩张,因为非恶性层次开始转变。这种不规则的等级制度会产生恶性脑瘤。随着这些病变的治疗,肿瘤细胞被杀死,最终达到治愈的目的。这些漫画下面的蓝色面板代表了从非恶性脑组织到癌症的发展和成功治疗后的缓解的每个阶段的关键研究问题的焦点。绿色面板描述了进展的七个挑战与疾病发展的这些特定阶段之间的关系。

  在过去的15年里,我们对癌症的认识发生了一场革命。基因组学和发育生物学的结合已经表明,形态相似的癌症由不同的基因改变驱动的离散亚型组成,这些改变可能来自不同的细胞谱系。这些数据有助于解释为什么曾经被视为组织学上同质疾病的癌症有着不同的特征范围。理解的提高也导致了癌症全新治疗方法的发展,如免疫疗法,以及测试这些疗法的新方法,如适应性试验设计。然而,通过这些改进所取得的成功并不是在所有形式的癌症中都同样发生的。尤其值得注意的是,大多数儿童和成人脑瘤的治疗处于僵局,在过去的30年里没有新的、更有效的治疗方法被开发出来。因此,所有现有的证据表明,目前治疗脑肿瘤的临床前和临床研究方法是无效的。

  在此,总结了七大挑战,必须克服的进展,如果我们要产生巨大的变化,在脑肿瘤治疗,这是病人和他们的家人期待已久。其中一些挑战似乎是不言而喻的;然而,每一个挑战都需要在研究、临床实践和投资方面进行深刻的变革。为了真正重新设计脑肿瘤研究和治疗管道,并充分利用神经科学研究的全方位,在其他孤立的研究小组之间的跨学科合作水平上适度的提高是不够的。我们设想将有更多的专家和基础设施聚集在一起,专注于治疗脑瘤的任务。这一呼吁反映出需要以不同的方式开展脑肿瘤研究,并确定、召集和支持科学家和临床医生团队,他们专门和迫切地关注改善脑瘤患者生活的需要。这种方法必须不同于目前大多数学术中心存在的主要是临时性和结构不良的脑瘤合作和项目。残酷的现实是,目前世界各地各大学和临床环境一致的努力未能充分提高对脑瘤患者的理解和治疗。然而,这种方法可能最容易在现有的学术环境中实施,以便与传统上不涉及脑瘤研究的学科(如工程、化学、物理和数学)紧密结合起来。

  当我们试图更好地理解TME的作用并致力于开发更具预测性的临床前模型系统时,我们需要对当前的模型系统进行长时间的仔细研究。其中许多显然不能充分反映构成脑瘤的所有非恶性和恶性细胞类型,也未能准确预测临床试验中有效的治疗方法。只有被证明能模拟肿瘤生物学的临床相关方面的系统才能作为指导临床试验开始的证据。此外,通过反向翻译,我们应该改进或完全删除无法预测临床疗效的模型。

  对安全性和患者可接受性的担忧限制了大多数患者从脑肿瘤中获取重复活检样本的能力,从而妨碍了对肿瘤生物学和治疗反应的纵向研究以及精确的医学方法的应用。应立即探讨液体活检和先进的影像学方法的使用,以便在治疗过程中早期提供额外的方法来确定肿瘤的反应。最后,在不久的将来最有可能给患者带来利益的挑战是使用先进的分层方法来降低治疗相关毒性的风险,特别是在儿童中。

  资料来源:doi: 10.1038/s41571-019-0177-5

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