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库欣病未来治疗的方向

编辑:INC|发布时间:2021-09-09 11:08
由于明显的理论上的原因,没有一种治疗方法能比专门控制/消除分泌ACTH的垂体腺瘤的治疗方法更好。 我们能提高垂体手术/放疗的有效性吗? 更好的和更精确(以及术中)的垂体MRI成像?更...

  由于明显的理论上的原因,没有一种治疗方法能比专门控制/消除分泌ACTH的垂体腺瘤的治疗方法更好。

  我们能提高垂体手术/放疗的有效性吗?

  更好的和更精确(以及术中)的垂体MRI成像?更有效的手术方法,通过内窥镜和更好的显微镜观察?更聚焦的放射治疗技术?。

  我们能从其他内分泌肿瘤中学到什么?

  库欣病的“(功能亢进的)毒性垂体ACTH腺瘤”与“(功能亢进的)毒性甲状腺结节”最为相似:

  ●良性无性系克隆的肿瘤,在一个负反馈系统中,保留了大部分正常的分化表型特征(G蛋白偶联受体GPCR表达、糖皮质激素受体、激素原转换酶)。有些是相当特定的。肿瘤完全消融恢复正常垂体肾上腺皮质功能;

  ●但是!“圣杯”,指用药物控制肿瘤,仍像以往一样难以捉摸。希望,大多数内分泌肿瘤——尤其是垂体肿瘤——是良性的,并保留其初始的、正常的、显型的许多特征。在某些情况下,这有助于指导最有效的治疗:维持甲状腺肿瘤的NIS(钠碘转运体)表达作为RAI(放射性碘)治疗的基础,或维持分泌PRL的垂体腺瘤中多巴胺2型受体(DA2-R)的表达作为多巴胺能治疗的基础。但是,在分泌ACTH 的垂体腺瘤中,没有这种情况——至少现在没有!

  另一方面,肿瘤转化后获得的显型可能为我们提供新的靶点:

  在许多内分泌肿瘤中,生殖系或散发性突变突出了导致肿瘤生长的分子机制。

  关于垂体,我们知道Menin和AIP(芳烃交互作用蛋白)突变的作用,但很少涉及分泌ACTH的腺瘤。到目前为止,在分泌ACTH的垂体腺瘤中,报道的唯一复发性突变是USP8(泛素特异性肽酶8),虽然表皮生长因子-受体(EGF-R)的控制可能是一个线索,但还没有已知的与治疗的相关性!很少涉及Cable和SDH基因。

库欣病未来治疗的方向

  多角度看垂体腺瘤的未来走向(downstream)

  ATR-101 (Aterocor)

  米托坦(Mitotane)和ATR 101具有共同的作用模式抑制ACAT1(酯酰辅酶A:胆固醇酰基转移酶1)。ATR-101与目前的类固醇抑制剂相比具有独特的优势(与酮康唑合用未发现不良的肝脏副反应,与甲吡酮(metyrapone)和LCI699合用,未发现前体风险增加),与米托坦相比具有独特优势(作用更快,肾上腺特异性更强,不良反应AEs更少)。

  抗ACTH (MC2-R拮抗剂)

  在肾上腺ACTH受体MC2-R水平上抑制ACTH的直接作用,在理论上将提供几个额外的优势:即刻反应;无预期的不良反应AEs,由于行动模式的极端特异性;没有前体的问题。醛固酮分泌维持在正常。但是:如何精确监测皮质醇的分泌呢?我们是否应该预期ACTH的反弹效应?

  选择性糖皮质激素受体激动剂(SEGRAs)

  开发选择性糖皮质激素受体激动剂(SEGRA的是着眼于创造会在不同的靶细胞上被分解的具有“糖皮质激素”作用的新分子。这种化合物已经合成,降低ACTH血浆水平,但对肝脏的影响很小或没有影响。库欣病患者可能获得的益处很难逃脱我们的关注。

  以及......

  新的生长抑素类似物,短期干扰RNA oligonu-cleotides(寡核苷酸)防止POMC(阿片样肽―促黑素―质素原)基因的转录,retinoicacid(维A酸)抑制POMC基因转录、SF1(类固醇生成因子-1)拮抗剂,EGF-R(表皮生长因子受体)酪氨酸激酶活性抑制剂减少POMC基因表达和肿瘤生长,新的糖皮质激素受体2型拮抗剂和类固醇生物合成抑制剂都在富有想象力的研究人员的工作任务里(the in-tray)。替莫唑胺仅适用于罕见的恶性垂体肿瘤。

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