胶质母细胞瘤的当前化疗发展和其他新疗法的现状

　　神经胶质瘤是指起源于中枢神经系统神经胶质细胞的所有形式的轴内肿瘤。它们是非常常见的中枢神经系统肿瘤，约占所有恶性脑肿瘤的80%。历史上，它们包括具有相似组织学特征的细胞类型，如星形细胞瘤(高级星形细胞瘤被命名为胶质母细胞瘤)、脑干胶质瘤、室管膜瘤、少突胶质细胞瘤、视神经通路胶质瘤和混合胶质瘤。这种分类方法有助于理解胶质瘤的组织学特征；然而，它没有提供肿瘤恶性程度的信息。与此同时，过去十年的快速探索不仅在分子水平上为理解肿瘤的机制，而且在设计新的抗癌治疗方案方面提供了重要的见解。因此，在2014年，国际神经病理学学会将分子信息纳入脑瘤诊断的组织学特征之上。这导致2016年对世界卫生组织的中枢神经系统肿瘤分类进行了重大修改。根据使用肿瘤恶性程度的分子信息的病理评估，更新的中枢神经系统世界卫生组织进一步将胶质瘤分类为等级(一级、二级、三级和四级)。这种亚分类在临床环境中特别有影响，因为它有助于确定患者的治疗类型。一级肿瘤是增殖率低的肿瘤，可以通过单独手术治愈。另一方面，二级肿瘤是侵袭性的，尽管增殖潜能低，但经常复发。第三级肿瘤通常是经组织学证实的恶性肿瘤，表现为间变和快速有丝分裂细胞分裂，而第四级胶质瘤是极高级的，是预后较差的恶性肿瘤，具有很高的致死率。

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　　常见也是极有害的四级胶质瘤亚型是胶质母细胞瘤。根据美国中央脑瘤登记处(CBTRUS)2011-2015年统计报告，胶质母细胞瘤约占所有神经上皮肿瘤的年平均年龄调整发病率的57%，约占所有恶性脑肿瘤和中枢神经系统肿瘤的48%。已经注意到，在美国，男性人群中胶质母细胞瘤的发病率比女性高1.58倍。尽管进行了积极的多模式治疗，但由于胶质母细胞瘤的有害性质和快速进展(中位生存期约15个月)，几乎不可能治愈这些患者。此外，胶质母细胞瘤的异质性使得开发一种对所有患者都具有统一疗效的有效治疗方法变得极具挑战性。

　　目前标准的胶质母细胞瘤治疗本质上是多模式的，包括手术、放疗和化疗。胶质母细胞瘤手术的目的是极大限度地安全切除肿瘤。正如Yamaguchi等人较近的一项研究所示，极大切除不仅有助于减轻脑中的质量压力，还能延长总生存率。他们报告说，与不完全切除相比，胶质母细胞瘤的极大切除增加了手术切除率。此外，由5-氨基酮戊酸荧光显像辅助的外科治疗的技术进步、导航引导的手术和术中磁共振成像促进了肿瘤的暴露和几乎完全切除。手术后，大多数病人同时接受放疗和化疗。目前的标准放射治疗剂量方案是每周5天，每天2戈瑞，连续6周，总剂量为60戈瑞。手术后不久的早期放射治疗已显示能增加无进展生存率。然而，对于操作系统而言，并未显示出显著的改进。该疾病的外科和放射治疗管理已在别处进行了广泛的回顾。

　　尽管疗效中等且有争议，化疗已经成为胶质母细胞瘤标准治疗程序的一部分。如今，化疗在胶质母细胞瘤治疗中的作用已变得非常重要，许多研究致力于开发更有效的化疗药物。因此，我们回顾了目前对治疗靶点的关注，这些靶点在化疗药物开发中是如何操作的，以及治疗胶质母细胞瘤的其他新的治疗方法。

　　当前化疗药物的发展

　　确定胶质母细胞瘤的分子靶点和了解其发病机制是难题的一部分，下一步是开发化疗药物。因此，我们在此讨论当前美国食品和药物管理局批准的化疗药物(表2)，以及较近出版的(表1)。

　　美国食品和药物管理局批准的化疗药物

　　目前，胶质母细胞瘤患者可获得三种化疗药物(TMZ、贝伐单抗和卡莫司汀)。在573名患者中进行的随机临床研究结果表明，在放疗中加入TMZ明显增加了操作系统(2年时为27.2%，而单纯放疗为10.9%)。同一项研究发现6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)基因甲基化是新诊断患者TMZ化疗的阳性预后指标。另一方面，贝伐单抗是一种抗血管内皮生长因子单克隆抗体。对于发病机理)已经被食品和药物管理局批准用于治疗复发性胶质母细胞瘤。临床观察表明，贝伐单抗具有抗神经胶质瘤活性，并能改善PFS但是，就操作系统而言，它没有显著的活动。对新诊断的胶质母细胞瘤患者使用贝伐单抗进行的临床试验显示，与安慰剂组相比(10.7个月对7.3个月)，贝伐单抗没有显著的活性，但具有更长的全氟辛烷磺酸。卡莫司汀，一种用于治疗该疾病的亚硝基脲化合物，由于明显显示出严重的骨髓、肝脏和肾脏毒性，现已被避免。然而，将卡莫司汀以植入物的形式在切除空腔内局部递送，然后进行手术，可以减少全身不良事件，并且可以提高复发和新诊断的胶质母细胞瘤患者的中位生存期。化疗药物的所需剂量和给药方案总结于表2。

表2。治疗成人胶质母细胞瘤批准药物的给药方案。(来源:食品药品管理局标签)。放疗。

　　已发表的临床试验

　　目前，几种候选药物正处于临床开发的不同阶段。表1列出了从2017年1月到2019年12月发表的一些主要药物和生物制品的62个临床试验的数据，揭示了令人鼓舞和不那么令人鼓舞的结果。

表1。从2017年1月到2019年12月，发表了靶向治疗的主要临床试验。

　　胶质母细胞瘤新疗法

　　化疗的一个常见挫折是它会引起严重的副作用，如恶心、呕吐、脱发和免疫系统减弱。因此，已经进行了研究来寻找替代疗法。下面列出了一些治疗胶质母细胞瘤的新疗法。

　　1、激光间质热疗

　　当手术切除肿瘤不合适时，LITT通过用局部高温破坏肿瘤细胞为胶质母细胞瘤患者提供治疗。热疗也可以通过射频、超声波、微波和磁性纳米粒子(MNP)治疗来实现。然而，激光诱导热疗具有微创的优点。研究发现核磁共振成像引导下的激光原位肝移植是安全的并且还可以破坏瘤周血脑屏障(BBB)的治疗渗透性；然而，应该谨慎使用。大多数病人可以在术后24小时内出院。一项对一小群患者的研究观察到LITT作为手术的替代方法对复发性胶质母细胞瘤的疗效。回顾性分析还发现LITT增强了难以进入的高级别胶质瘤的PFS。然而，需要进行全面的研究来建立LITT作为标准手术切除肿瘤的替代物。目前，有几项临床试验(NCT02880410，NCT03022578)正在进行中，包括新诊断的和复发的胶质母细胞瘤以及联合化疗(NCT03341806，NCT03277638)。

　　2、肿瘤治疗领域：电场疗法

　　TTFields是一种产生低强度(1-3V/cm)和中频(100-300千赫)交变电场的技术，它中断癌细胞的大量细胞分裂，使人体内静止和未分裂的细胞不受影响。它分别于2011年和2015年被美国食品和药物管理局批准用于治疗复发和新诊断的幕上和组织学证实的胶质母细胞瘤。对于复发的胶质母细胞瘤，它旨在用作单一疗法，而对于新诊断的胶质母细胞瘤，它与辅助化疗一起使用。该装置由病人操作，并在绝缘传感器阵列的支持下安装在剃光的头皮上。来自随机临床试验的结果表明，联合应用TTFields和辅助TMZ化疗显著增加了OS(20.9个月对16.0个月)和PFS(6.7个月对4.0个月)，除了皮肤瘙痒外，对患者健康相关的生活质量没有任何严重的负面影响。由于副作用较少，TTFields可能对患者有益；然而，由于该技术的高成本[,其使用受到限制。目前，有几个正在进行的临床试验(NCT01925573，NCT03780569)结合化疗治疗新的和复发性胶质母细胞瘤。

　　3、免疫疗法

　　免疫疗法选择性靶向并杀死肿瘤细胞。有许多发展免疫反应的策略，例如免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒疗法、疫苗疗法、改良的T细胞疗法和基因疗法。这些是基于细胞的和非基于细胞的疗法，根据其作用机制分为主动或被动免疫疗法。下面讨论的是不同类型的免疫疗法。

　　免疫检查点抑制剂

　　受治疗其他癌症的结果的启发，并且具有跨越BBB的能力，CPIs如nivolumab、pembrolizumab、durvalumab、atezolizumab和pidilizumab已经在针对复发性胶质母细胞瘤的研究中。尽管初步临床试验的结果并不十分令人兴奋，但仍在进行重大努力，以开发单一疗法和联合疗法的持续临床试验。

　　t细胞疗法

　　T细胞疗法已被证明是一种有前途的新兴抗胶质母细胞瘤治疗策略，其中T细胞被工程化以表达嵌合抗原受体(CARs)。与血液恶性肿瘤不同，目前还没有经美国食品和药物管理局批准的针对胶质母细胞瘤的T细胞疗法。较近对CAR T细胞的研究集中于靶向EphA2、EGFR、CD70、HER2和白介素-13α(白介素-13受体α)。由于广泛的肿瘤异质性，T细胞疗法旨在作为治疗胶质母细胞瘤的联合疗法而不是单一疗法。

　　病毒疗法

　　这被认为是免疫疗法的一部分，其中免疫原性溶瘤病毒以多种机制发挥其作用，包括直接溶瘤、病毒诱导的抗肿瘤免疫、免疫调节插入物等。由于胶质母细胞瘤肿瘤的高度免疫抑制性质，溶瘤病毒的免疫刺激作用已成为当前病毒治疗设计的焦点。临床试验的结果表明，病毒疗法与免疫疗法、放射疗法或化学疗法的联合治疗可获得更好的患者结果。尽管目前还没有经美国食品和药物管理局批准的用于治疗胶质母细胞瘤的病毒构建体，但许多研究正在临床试验的不同阶段进行，包括单一疗法和多模式疗法。

　　疫苗疗法

　　胶质母细胞瘤中的疫苗不是预防性的，而是被认为是一种主动免疫疗法，可以刺激和适应针对肿瘤相关抗原的免疫反应。它们是基于细胞的，例如患者来源的树突细胞和自体肿瘤细胞疫苗，和/或非基于细胞的，例如肽和热休克蛋白疫苗。肽疫苗是专门设计的肽序列，可诱导针对主要组织相容性复合体结合肿瘤相关抗原的靶向免疫。它们与免疫刺激剂佐剂共同给药用于抗原交叉呈递。疫苗疗法的其他版本是热休克蛋白疫苗，其设计用于产生高度特异性的抗肿瘤炎症反应。自体肿瘤细胞疫苗是一种在患者来源的肿瘤细胞中诱导细胞毒性T淋巴细胞并将其重新引入患者体内以产生抗肿瘤免疫反应的技术。树突细胞疫苗是疫苗疗法的较终变体。树突状细胞是代表抗原的细胞，其从患者体内提取、培养、负载胶质瘤细胞抗原并重新引入患者体内，从而激活CD8+和CD4+T细胞，导致肿瘤细胞死亡。疫苗作为免疫疗法提供了高特异性和低毒性。

　　结论

　　肿瘤的异质性、患者之间的变异性以及诊断时疾病发展的不同阶段增加了胶质母细胞瘤治疗的复杂性。尽管有少数经美国食品和药物管理局批准的胶质母细胞瘤多模式治疗方法，但大多数患者的存活率仍然很低。正如本文所讨论的，对理解肿瘤机理的分子水平信息的探索导致了多种新化合物的设计，这些化合物目前正处于临床开发的不同阶段。基于这里讨论的正在进行的临床试验，新的治疗方案可能会在未来几年发展。此外，广泛的研究正在进行中，以发展其他新的战略，以更好地防治疾病。较终，总体目标是通过提供更好的生活水平和提高整体存活率来减轻患者的痛苦。

• 文章标题：胶质母细胞瘤的当前化疗发展和其他新疗法的现状
• 更新时间：2020-07-08 13:35:09