男孩头痛呕吐，1个月后竟查出3个不同脑瘤！医生：可能与放疗有关-INC国际神经外科医生集团

　　儿童脑组织的易损性

　　颅脑放疗会诱发脑瘤吗？

　　国际小儿神经外科学会前主席Concezio Di Rocco教授观察了142个曾接受过放疗的儿童，惊人地发现，其中69个孩子患上了恶性胶质瘤，33个孩子患上脑膜瘤，8个孩子患上肉瘤性病变，13个孩子患上低级别星形细胞瘤。肿瘤出现的平均潜伏期可以长达8年。

　　奇怪的是，与成人相比，儿童患者的恶性程度更高。成人大部分会继发脑膜瘤，潜伏期也更长，在16-30年之间。Di Rocco教授最终发现，婴幼儿的脑组织具有特殊的易损性，导致高度恶性病变的发生最为频繁。

　　12岁男孩接连发现3个脑瘤

　　12岁的正正已经连续1个月出现头痛和呕吐症状了，随后更是抱怨自己的脖子疼。家人在发现孩子出现斜颈后这才重视起来，将正正带至医院。体格检查和神经系统检查除了查出视乳头水肿外，其他均正常，也没有发现任何遗传性综合征。这究竟是怎么一回事？

　　直到医生拿到核磁检查结果，MRI显示后颅窝有一个35×30×26mm大小、不规则形状的肿瘤团块，且不均匀强化。该肿瘤起源于小脑蚓部，延伸至左侧小脑半球的旁正中区域，并压迫第四脑室，导致了第三脑室脑积水。

　　不止如此，从影像上还可以看到脊髓、幕下和幕上软脑膜肿瘤的播散。左侧额叶内还存在一个明显强化的病灶，可能是转移灶。

　　很快，正正就被安排了手术，进行蚓部肿瘤切除和脑积水的治疗，手术成功后，正正的术前症状得到缓解。被切除下来的肿瘤肉眼上呈红色，质地柔软易碎，血供丰富。

　　术后的病理发现，肿瘤细胞表现出显著的核多形性，伴有深染的细胞核和高有丝分裂活性，凋亡显著。突触素、嗜铬粒蛋白和神经丝的免疫组织化学标记阳性，未观察到GFAP染色。通过Ki67抗体评估的增殖指数超过60%。使用BAF47抗体进行的INI1蛋白免疫组织化学染色显示该蛋白的核表达。全身放射学检查未发现原发性颅外肿瘤的证据。最终被诊断为间变性髓母细胞瘤。

　　放疗后转移灶增大

　　还记得正正术前核磁中被怀疑是转移灶的额叶肿瘤吗？第一次手术并没有切除这个肿瘤。随后，正正接受了分次全脑全脊髓放疗，并对后颅窝进行了加量照射。休息6周后，孩子又接受了4个周期的大剂量化疗，每个周期均辅以干细胞拯救。

　　放疗在第一次术后1个月进行，持续了1个月时间，包括全脑全脊髓照射（总剂量：36 Gy）以及对肿瘤床的适形加量照射（总剂量：54 Gy）。化疗在放疗结束2个月后开始，历时5个月完成。使用了顺铂、长春新碱和环磷酰胺。所有治疗正正都已完成且耐受良好，但期间出现了医源性库欣病。

　　在上述放化疗结束2个月后，正正进行了MRI复查，显示柔脑膜强化减轻，无局部复发，左侧额叶肿块没有变化。但在2个月后，再次复查竟发现这个额叶的病灶略微增大了。

　　第二次手术，成功切除了额叶肿瘤，肿瘤结节呈脂肪样、无血供，对周围脑组织有轻微浸润。术后正正病程平稳，恢复良好。

　　显微镜下病理显示，肿瘤由多形性的星形细胞群组成，其中一些细胞含有小的玻璃样嗜酸性小体。其中存在空泡化、外观类似脂肪细胞的细胞。未见核分裂象和血管增生。免疫组织化学显示，细胞呈强GFAP阳性。突触素和神经丝阴性。Ki67增殖指数不超过2%，p53未表达。最终被诊断为低级别星形细胞瘤。

　　又发现两个肿块

　　谁也没想到，正正的磨难还没有结束。第二次手术后，正正开始维持化疗（替莫唑胺），但在随访MRI中，又发现了两个逐渐增大的结节，第一个位于靠近小脑幕切迹的小脑蚓部上方，第二个位于手术区域的左侧。发现肿块后不久，正正又开始频繁呕吐。

　　经过商议，正正最终通过手术切除了这两个小脑肿块，两者均有浸润性且血供丰富。术后，正正继续进行辅助化疗。

　　病理显示，肿瘤由致密的细长毛细胞组成，偶见Rosenthal纤维。在某些区域，细胞呈奇异外观，具有大的深染细胞核。存在大量的怪异多核巨细胞。在这些区域，存在大量嗜酸性颗粒小体和丰富的Rosenthal纤维。未见有丝分裂活性。在残留小脑组织存在的区域，观察到蛛网膜下腔浸润。免疫组织化学显示，肿瘤细胞GFAP阳性，而神经元标志物如突触素和神经丝阴性。Ki-67标记指数不超过3%。诊断为伴有放射性改变的毛细胞型星形细胞瘤。

　　可能是放化疗惹的祸？

　　正正身上罕见地发生了三种不同的脑肿瘤，单病史和放射学结果排除了可能的综合征，Di Rocco教授团队因此猜测可能是额外肿瘤。这并非没有先例，早在2006年就有人报道了17例继发于髓母细胞瘤治疗的星形细胞瘤。此后又增加了三个新病例，均发生在接受过放疗的儿童中。Di Rocco教授假设，辅助治疗能够诱发受照射组织中的基因畸变，从而导致诱导性肿瘤。

　　小脑毛细胞型星形细胞瘤可能代表一种继发性肿瘤。然而，从辅助治疗到该肿瘤出现的时间（约1年）与用于定义继发性恶性肿瘤的标准相比太短，文献报道的最短间隔为26个月（平均：13.1年）。

　　有学者提出了一种基于可能在髓母细胞瘤中发现的胶质或神经元分化灶的替代病因发病假说。放疗或化疗的施用将对未分化细胞比对分化区域更有效。第二种恶性肿瘤将代表存活的、分化程度更高的髓母细胞瘤细胞的“残余”。在此基础上，第二种恶性肿瘤也可能起源于髓母细胞瘤癌症干细胞。实际上，已经证明癌症干细胞比其它有丝分裂更活跃的肿瘤细胞更具放射/化学抗性。放疗和化疗也可以诱导癌症干细胞的分化。

　　在切除髓母细胞瘤时，正正也携带了一个小的毛细胞型星形细胞瘤，可能浸润了小脑幕或周围的小脑组织，在第一次手术中未被切除，于是在第一次病理检查中也未被发现。第一次术前MRI与复发时的MRI的比较似乎表明，术前核磁中的小结节（黑色箭头）——被视为肿瘤播散的表现——与主肿瘤团块分离，并在一年多后重新出现，大小基本不变（白色箭头）。

　　该肿瘤显示出大片区域由怪异细胞组成，具有不规则和深染的细胞核，且无增殖活性。这些特征可能与放射治疗对预先存在的肿瘤的影响有关，从而支持了毛细胞型星形细胞瘤与髓母细胞瘤共存的假说。

　　不同的是，额叶胶质瘤在首次MRI上清晰可见，并且在放疗和化疗后并未消失，甚至随时间推移显示轻度增大。该肿瘤与脑膜的连续性以及整个神经轴中存在的其他几个蛛网膜下腔强化结节最初提示诊断为髓母细胞瘤的幕上转移。然而，病理检查提供了偶发的、同步发生的星形细胞肿瘤的诊断。据此可以推测存在两个低级别胶质瘤病灶，它们遵循两种不同的分化模式。由于小脂滴融合成大脂滴而产生的脂肪细胞样外观实际上是脂肪星形细胞瘤的特征，而怪异的多核巨细胞的存在则描述了毛细胞型星形细胞瘤的放疗后改变。

　　考虑到辅助治疗后的组织学改变，可以形成进一步的假说。在正正的病例中，放疗和化疗可能杀死了所有典型的髓母细胞瘤细胞，只留下了脂肪瘤样变性和比未分化髓母细胞瘤细胞更具放射/化学抗性的胶质细胞。这一理论得到了PNET中可能发生脂肪转化的描述的支持。

　　Di Rocco教授认为对正正脑中三种不同肿瘤关联的解释仍然是推测性的。应将其视为三种同步发生的脑肿瘤的结果。