10个月大查出巨大恶性脑瘤，全切后医生让我们回家，不用辅助治疗-INC国际神经外科医生集团

　　脉络丛癌（CPC）是罕见的、高度恶性的、可危及生命的儿童脑肿瘤，中位生存期仅为2.5-3年。目前与生存率相关的最重要因素是外科医生能安全切除多少肿瘤。肿瘤被完全或近乎完全切除的儿童，预后明显优于残留较多者。

　　手术切除通常与化疗联合使用，但肿瘤仍可复发和转移。CPC的术后5年生存率为60-65%，标准治疗中包含的辅助放疗或化疗可能给这些儿童带来终身副作用。

　　如何为这些患儿选择合适的、负面影响最小的治疗方案，是身为家长和医生的重要课题。面对这个课题，小月一家的经验也许能带来启发——将化疗提前至手术前进行。

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　　10个月大宝宝查出恶性脑瘤

　　肿瘤几乎填满半个大脑

　　小月出生时是一名健康的男宝宝，家人悉心爱护下，小月按时成长到10个月大，即将迎来周岁宴。但是喜悦很快就被一个噩耗彻底粉碎，小月在医院查出了一个巨大脑瘤，几乎填满了他小半个大脑。

　　肿瘤起源于脉络丛，位于脑室，引发脑积水，医生推测为脉络丛肿瘤，但具体良恶性还无法仅通过影像得知。很快，小月就接受了第一次开颅手术，但肿瘤只被切除了一部分，另一个坏消息接踵而至：病理显示肿瘤为脉络丛癌，是一种高度恶性的肿瘤。

　　天一下子塌下来，小月家人怎么也无法平静接受这个现实，可治疗还要继续，一家人决定转院，寻求专家帮助。他们来到了Rutka（鲁特卡）教授任职的儿童医院，尽管肿瘤罕见，但Rutka教授却对这种肿瘤并不陌生。

　　Rutka教授察觉到小月的肿瘤血供十分丰富，是一个高度血管化的肿瘤，这意味着肿瘤生长速度快、侵袭性强，于是建议小月不用着急手术，此时手术反而会有大出血的风险，可以在术前进行几轮化疗，一是控制肿瘤进展，二是减少血管的丰富度。

　　几个月后，小月成功结束了化疗，再次来到医院，为第二次手术做准备。手术在Rutka教授的主刀下顺利结束，得益于术前的化疗，手术进行得十分成功，巨大的脉络丛癌被全部切除，术后MRI无任何残余肿瘤。

　　术后的小月恢复顺利，当家人在为后续是否还要接受辅助治疗而担忧时，Rutka教授告诉他们：暂时还不用。直至近期，距离小月手术后的一年半，在随访时小月仍然没有复发，精神良好，更加不用辅助治疗。

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　　了解脉络丛癌

　　新兴治疗手段

　　脉络丛是一种神经组织，延伸至每个脑室内，产生脑脊液（CSF），并形成血-CSF屏障（B-CSF-B）。脉络丛结构包含多种细胞类型，包括一个有窗孔毛细血管的血管化核心，周围环绕着间充质细胞、免疫细胞、神经元和上皮细胞。大脑中有4个不同的脉络丛组织：每个侧脑室一个，第三脑室一个，第四脑室一个。与神经元不同，脉络丛具有增殖能力，使得该组织对转化敏感。

图1：脉络丛结构及CPC的发育

　　图1：脉络丛结构及CPC的发育。A：脉络丛组织位于四个脑室中，并可转化为CPC。CPC可通过组织学、免疫学和影像学方法进行识别B：从结构上看，CPP和CPC与健康脉络丛存在差异，包括增殖程度增加以及CPC中存在异常分化的上皮细胞。

　　1儿童脉络丛癌

　　脉络丛癌（CPC）是脉络丛肿瘤的恶性亚类，脉络丛肿瘤还包括良性脉络丛乳头状瘤（CPP）。CPC主要发生在幼儿中，出现在早期扩张的第四脑室和尾侧侧脑室脉络丛组织中。超过75%的CPC患者在5岁之前确诊，中位诊断年龄为3岁。CPC约占所有儿童中枢神经系统肿瘤的1%，但在小于1岁儿童的脑肿瘤中占20%，在儿童所有脉络丛肿瘤中高达40%。65%的CPC发生在男性中。儿童CPC的一年生存率为71%，五年生存率为41%，十年生存率为31%。

　　2症状

　　大约90%的CPC患者伴有脑积水症状。这些症状在婴儿中可能表现为头围增大、囟门膨隆、颅缝分离、斜视、呕吐和发育迟缓。在年龄较大的儿童中，这些脑积水相关症状常表现为呕吐、头痛、神经功能缺损、癫痫发作、嗜睡、视力改变和精神状态改变。根据CPC的位置，可能出现特定症状。位于后颅窝的CPC可能导致脑干受压和颅神经麻痹；第三脑室内的肿瘤可能导致内分泌紊乱和性早熟。

　　3危险因素

　　CPC最明显的危险因素是遗传性。对肿瘤的遗传分析已经确定了一系列CPC的分子和遗传危险因素。其中最常见的是肿瘤抑制基因TP53的功能障碍。突变的TP53是唯一确定的CPC常见驱动因素，占CPC病例的36%-60%。约40%的CPC病例源于李-弗劳梅尼综合征（LFS），这是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，由于TP53基因突变而增加多种原发性肿瘤的风险。

　　携带突变TP53的CPC具有更大的遗传不稳定性，这种基因组不稳定性促进脉络丛肿瘤的发生。TP53功能异常的CPC患者的生存率仍低于TP53功能正常的患者。

　　其他遗传变化，如MYC、SOX2和Notch3的表达增加，促进细胞分化和增殖。增殖率较高的CPC也具有较高水平的原癌基因cMYC。新的研究正在利用广泛的肿瘤测序来调查CPC之间的共性和多样性，以确定遗传和基因组危险因素。使用基于甲基化的谱分析，已在脉络丛肿瘤中鉴定出不同的表观遗传亚组，能够对CPC进行有用的区分。大多数CPC病例属于PED_B组，这是一个与侵袭性行为、幕上位置和比其他脉络丛肿瘤更差预后相关的亚组。CPC特异性的甲基化特征可能在诊断中有用，并可作为未来表观遗传治疗的潜在靶点。

　　CPP也可能成为CPC的危险因素。已有报道从CPP转化为更恶性的CPC的病例。确认这些病例是真正的恶性转化还是CPP和CPC共存病变仍然具有挑战性，混合组织学特征和取样限制可能使解释复杂化。

　　4治疗方式

　　手术有两种切除方法：不完全切除和完全切除，切除程度与生存率相关。完全切除的2年生存率为72%，而不完全切除的2年生存率为34%。当与化疗联合时，全切和次全切之间的生存差异不再明显。无论切除程度如何，通常建议在手术切除后进行辅助治疗，如放疗和化疗。对于大多数患者，可以缩小CPC大小的化疗是首选。

　　在治疗LFS患者或其他可遗传的TP53相关癌症综合征患者时应避免放疗。LFS患者由于TP53突变导致修复放疗引起的损伤能力下降，辐射诱发的继发性癌症的发生率增加。这种修复DNA的能力下降，加上绕过p53检查点并忽视DNA损伤而增殖的可能性，使TA们更容易在辐射暴露后发生额外的癌症。在考虑治疗选择时，尤其是在3岁以下CPC儿童中，修改或完全避免放疗很重要。放疗有可能对儿童发育中的神经系统造成损害，可能导致认知障碍、内分泌病变和继发性恶性肿瘤风险增加。

　　对监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库的分析未能广泛发现辅助化疗带来的额外生存获益。某些特定的化疗药物与全切结合时，显示出益处，不需要放疗，且在这些年轻患者中引起终身副作用可能性较小。这些不一致的结果表明，需要针对这种类型的癌症采取个体化方法。干预措施的一个关键考虑因素是最大限度地减少放疗或抗有丝分裂治疗造成的长期损害，同时解决肿瘤的直接风险。

　　5未来方向

　　CPC是侵袭性恶性肿瘤，主要影响幼儿。目前最能显著提高总生存率的干预措施是手术全切除。CPC切除手术达到近全切或全切的患者的5年生存率超过85%。

　　放疗尚未被证明对CPC患者有治愈作用。一种可能的替代方案是使用不含放疗的强化化疗，特别是对于那些具有TP53突变的患者，这些突变存在于50%的CPC病例中。“Head Start”样化疗（例如，长春新碱、环磷酰胺、依托泊苷、顺铂和大剂量全身性甲氨蝶呤），旨在为幼儿降低长期副作用的风险，以及I.C.E.化疗（异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷）也已证明对CPC有效且适用。根据CPC的表现和发展，患者可能需要的治疗组合也不同，预后因素需要更明确地确定。精准肿瘤学可能在难治性CPC病例中提供优势。

　　临床前动物模型、细胞系、人多能细胞衍生的脉络丛模型以及人类遗传学都已被证明是科学家和临床医生武器库中的杰出工具，用于继续了解和针对这些破坏性肿瘤。未来进行进一步的实验研究，探讨因果关系、起源细胞类型以及关于辅助治疗的分子基因组数据，以确定安全、全面的治疗方案，特别是对于不完全切除肿瘤的幼儿。

　　通过确定个体患者CPC的分子图谱，包括识别定义特定分子亚组的生物标志物，将这些信息与能够将靶向化疗与适当治疗靶点相关联的强大生物信息学系统相结合，并生成个性化的临床前或细胞系模型，有充足的机会继续改善这些脆弱患者的生存和健康状况。